Pavimento pelvico

IL PAVIMENTO PELVICO E TERZA ETA’

Mario Gallo, Antonio Alfeo, Elena Olearo *

Direttore SC Ginecologia Ostetricia P.O.R. Ciriè Lanzo (Torino) ASL TO4

* Medico in Formazione Specialistica in Ostetricia e Ginecologia, SC2U-Sant’Anna,-  Università degli Studidi Torino

Per comprendere l’eziopatogenesi del prolasso utero-vaginale (POP) occorre partire dall’osservazione macroscopica degli effetti e dallo studio delle componenti anatomiche ed istologiche degli organi fino ad arrivare alle più sofisticate analisi molecolari e genetiche. Moltissimi autori hanno studiato  sintomi e segni, la chirurgia e l’epidemiologia del prolasso mentre pochi studi si sono concentrati sulla genetica e sulla biologia molecolare. Partendo  dall’osservazione macroscopica del prolasso, il sistema di classificazione e stadiazione  più classico (half way system) prende come punto di riferimento il piano imenale mentre il più recente sistema POP Q valuta le diverse componenti del canale vaginale, della pelvi e degli organi genitali, fornendo un lessico matematico e potenzialmente universale per gli uro-ginecologi.

Basandosi sui dati della letteratura il principale fattore di rischio è l’età. Con l’aumento dell’età nella donna si verifica il deficit estrogenico della menopausa ma anche modificazione statiche e meccaniche tipiche dell’invecchiamento. Il POP è una patologia molto trattata con accesso alla chirurgia nell’11% di tutta la popolazione femminile ma di cui si conosce poco l’eziopatogenesi. Tinelli nella review del 2010 organizza in classi concettuali le ipotesi di danno muscolare (traumi, chirurgia pelvica e progressiva denervazione della muscolatura pelvica) e del connettivo        (metabolismo del collagene tessutale e possibili sottotipi) che potrebbero portare al prolasso.                    Per comprendere la biomeccanica del POP e’ essenziale ricordarne l’embriologia in quanto i 2/3 superiori della vagina derivano dal mesoderma embrionario, il terzo distale della vagina, vulva, uretra e vescica  deriva dall’ endoderma che forma anche il seno urogenitale; mentre  l’epitelio delle grandi labbra deriva dall’ectoderma. Mentre per il tessuto connettivale della pelvi  sono stati descritti tre fasi di sviluppo embrionale/fetale:  periodo mesenchimale, fibroso ed adiposo.

 Il sistema di sostegno e sospensione del pavimento pelvico   è composto da muscoli, fasce, legamenti e tessuto lasso. Fanno parte del sistema di sostegno il diaframma pelvico, il diaframma urogenitale e lo strato degli sfinteri mentre la fascia endopelvica e le sue specializzazioni definiscono il sistema di sospensione. L’integrità di tali sistemi è alla base del normale funzionamento del pavimento pelvico.

In uno  studio istopatologico  di LM Pierce del 2007 sul muscolo elevatore di primati è emerso che alterazioni muscolari sono associate all’età ma non al POP o alla parità. Il diametro del miocita risulta correlato ad età, parità  e peso in soggetti con POP. I cambiamenti neurogenici sono evidenti solo dopo neurectomia. Nei tessuti paravaginali di supporto sono emerse differenze tra il numero dei fibroblasti e i nuclei apoptotici nel POP e nel gruppo di controllo, mentre la parità correla  con l’aumento del numero dei nuclei apoptotici. Gli autori concludono che  il POP nei primati studiati non risulta da atrofia o distruzione del muscolo elevatore dell’ano ma dalla sua denervazione.     

Nel 2008 HP Dietz, dopo aver osservato nel 2005 l’avulsione dell’elevatore dell’ano come possibile meccanismo del POP nei 3 mesi dopo il parto, ha revisionato i dati di 544 donne con POP che erano state studiate clinicamente e con eco 3-4D. Lo studio ha rivelato il ruolo dello “sfiancamento” dello iato dell’elevatore dell’ano nella genesi del prolasso fornendo un possibile cut off (25 cm² di area) e correlando il grado di balooning con la severità dei sintomi da prolasso.

Secondo l’ipotesi formulata da  Jackson SR, (1996) il connettivo è la componente essenziale per la sospensione degli organi pelvici. De Lancey ha identificato tre livelli responsabili della statica pelvica: il crollo di uno di questi  provoca la caduta delle pareti della “tenda”, ovvero il prolasso di tutte le componenti, non solo quella centrale ma anche quella anteriore e posteriore.

Dal punto di vista istologico, secondo Kerkhoff, il subepitelio vaginale e la tonaca muscolare insieme formano uno strato fibromuscolare al di sotto dell’epitelio vaginale in grado di fornire  agli organi pelvici supporto centrale e longitudinale. Si tratta di un tessuto a scarsa cellularità (cellule adipose, mast cellule, fibroblasti) con cellule muscolari liscie. La matrice extracellulare presenta componenti fibrillari (collagene tipo I e tipo III, elastina) e non-fibrillare (glicoproteine, proteoglicani, ac. ialuronico). La componente fibrillare contribuisce alla maggior parte del compartimento biomeccanico di questi tessuti ed è regolata da delicati meccanismi di sintesi, maturazione e degradazione. Secondo AJ Bailey l’età provocherebbe nella matrice extracellulare la perdita da parte dei fibroblasti  della capacità rigenerativa e di produzione di collagene ed elastina, la racemizzazione o b-isomerizzazione delle sequenze ASP-GLY, anormali cross-linking intramolecolari tra collagene ed elastina con conseguente aumento della rigidità e  della glicazione proteica ed ipotizza un ruolo da parte dei raggi UV.

 Lo studio  di D. Ulrich su biopsie di mucosa vaginale ha evidenziato una maggior rigidità della parete vaginale anteriore e posteriore in donne in pre e post menopausa con POP verso i controlli riscontrando una riduzione del contenuto  del collagene III  nelle donne con POP in menopausa ma non del tipo I al western blot sullo steso tessuto: questi risultati, seppur affascinanti, necessitano di ulteriori studi per trovare risvolto nella pratica clinica.  

Zhao e colleghi hanno invece evidenziato nei legamenti utero-sacrali delle pazienti in post menopausa con POP uno sbilanciamento a favore dell’elastina a discapito delle componenti di fibulina 5 e lisil.ossidasi, queste ultime conferiscono stabilità ed equilibrio metabolico al tessuto connettivo. Emerge quindi il ruolo della fibulina 5 nell’assemblaggio e nella funzione delle fibre elastiche della matrice. Il gene che codifica per la fibulina 5 è il FBLN5 ed in numerosi modelli su topi knok out per tale gene si sono evidenziate elastinopatie severe con prolasso genitale. Nel genere umano i livelli di fibulina-5 sono significativamente ridotti in caso di POP e il grado del prolasso correla col livello di espressione genica  di fibulina-5. Con le tecniche di analisi ed espressione genica, in particolare con lo studio dei polimorfismi dei singoli nucleotidi, si è rilevata una associazione significativa dei SNPs rs2018736 e rs12589592 con POP, in particolare nel gruppo di pazienti con pregresso trauma perineale.

Infine, a sottolineare il ruolo fondamentale del metabolismo del collagene, Y Chen ha rilevato su biopsie vaginali mediante metodica immunoistochimica e  western blot per il collagene tipo I, advanced  glycation end-products (AGEs) e il loro recettore (RAGE) una maggior espressione di AGEs nelle donne con POP rispetto ai controlli e minor espressione di collagene I in particolare  nelle donne di eta’ superiore ai 60 anni senza alcuna  differenza nell’espressione di RAGE; è stato inoltre evidenziato che espressione di  RAGE ed AGE non sono  dipendenti dall’età.

Non meno importante è il ruolo degli ormoni sessuali sui tessuti genitourinari e il loro coinvolgimento nella genesi del prolasso; essi regolano lo spessore e le funzioni dell’epitelio vaginale durante la vita della donna e i recettori sono presenti nella componente urogenitale determinando i cambiamenti pre e post menopausa. Essi sono infatti importanti regolatori  della fisiologia vaginale (alfa-recettori sono presenti a livello vaginale in pre e post menopausa, beta–recettori hanno assente o ridotta espressione in post menopausa).  Ricercando con immunistochimica l’espressione tissutale dei recettori alfa per gli estrogeni  a livello della lamina propria dell’epitelio vaginale alcuni Autori hanno evidenziato un numero di recettori maggiore in pre menopausa rispetto alla post menopausa sia a livello della parete anteriore che posteriore. Considerando come razionale la correlazione tra ipoestrogenismo e riduzione del fattore di crescita endoteliale  e angiogenico  ( VEGF) è stata confermata la riduzione di vasi della lamina propria in pazienti in menopausa rispetto ai controlli. Scendendo ancor più nel “micro” uno studio su biopsie di legamenti uterosacrali in umani ha evidenziato,  mediante analisi dei microarrays, una down regolazione dei recettori alfa in pazienti con POP ed una reciproca up regolazione dei fattori pro-apoptotici.

In conclusione il POP è una patologia ad eziologia complessa e multifattoriale. L’età e l’invecchiamento provocano cambiamenti biochimici e metabolici potenzialmente associati al prolasso. Il tessuto connettivo con le sue proprietà biomeccaniche gioca un ruolo essenziale: la quantità e la qualità di collagene e di elastina sono regolate da un preciso equilibrio tra sintesi, maturazione e degradazione. L’influenza dell’ipoestrogenismo sull’apparato genitourinario è indiscutibile e la terapia ormonale sostitutiva ha effetti positivi anche sulla statica pelvica ed è in grado di ridurre la densità dei neuroni nocicettori vaginali con riduzione del disagio da atrofia. E’ infine anche  ipotizzabile una predisposizione genetica ma necessitano ulteriori studi.

Riferimenti bibliografici

-       A. Tinelli et all, “Age-related pelvic floor modifications and prolapse risk factors in postmenopausal women” Menopause Vol 17.n. 1, 204-212, 2010

-       L M  Pierce et al, “ Levator ani muscle and connective tissue changes associated with pelvic organ prolapse, parity,and agin in the squirrel monkey: a histologic study” Am J Obstet Gynecol 197 (1):60, 1-9, 2007

-       D Ulrich et al, Regional variatio in tissue composition and biomechanical properties of postmenopausal ovone and human vagina” PloS 22,9(8) 2014

-       B Maryam et al “ Fibulin-5 gene polymorphism is associated with pelvic organ prolapse” Maturitas 78, 287-292 2014

-       L Alves da Silva Lara et al “ Estrogen receptor expression and vessel dnsity in the vagina wall in postmenopausal womenwith prolapse” Tissue and Cell 46 159-164, 2014