Responsabile Dr. Massimo Stomati
SISTEMA NERVOSO CENTRALE E MENOPAUSA
M. Stomati
U.O. Ostetricia e Ginecologia, P.O. “D. Camberlingo” Francavilla Fontana, ASL Brindisi
Il sistema nervoso centrale (SNC) consente all’organismo umano di porsi in relazione con l’ambiente che lo circonda in quanto è governato nel suo fisiologico funzionamento, sin dalle primissime fasi dello sviluppo embrionario, da stimoli esogeni ed endogeni che a tale livello vengono processati ed integrati tra loro. L’identificazione di recettori specifici per estrogeni, progesterone ed androgeni in numerose aree del SNC ha indicato in maniera inequivocabile l’appartenenza di tale organo ai tessuti bersaglio specifici per gli steroidi sessuali. La pressoché ubiquitaria presenza di recettori specifici conferma il coinvolgimento degli stessi steroidi nella modulazione di numerose funzioni cerebrali, tra cui le funzioni cognitive, psico-emotive e sessuali.
Nel SNC l’azione degli ormoni steroidei gonadici si esplica in maniera analoga a quella degli organi bersaglio periferico, mediante effetti di tipo genomico e non genomico. I primi consistono nell’attivazione intracellulare del recettore specifico per lo steroide; mediante tale meccanismo gli steroidi gonadici controllano la trascrizione genomica di numerosi neurotrasmettitori, neuropeptidi, trasmettitori neuroattivi ed i loro recettori. Recenti studi sperimentali hanno evidenziato come estrogeni, progesterone ed androgeni possano determinare a livello delle cellule nervose effetti di tipo molto rapido che non sono compatibili con il meccanismo di azione di tipo genomico. Tali effetti sono stati definiti di tipo non-genomico, coinvolgono direttamente la membrana dei neuroni e mediante l’interazione con altri recettori non specifici (GABA, NMDA, -recettori) producono effetti diretti sull’eccitabilità neuronale, sulle connessioni sinaptiche, sulla plasticità neuronale e modulano la neurotrasmissione.
Lo stato di ipogonadismo ipergonadotropo delle donne in postmenopausa è un perfetto modello di studio per valutare la conseguenza della deprivazione degli steroidi sessuali a livello del sistema nervoso centrale e periferico nella donna. Lo stato di deprivazione ormonale determina variazioni della risposta adattativa del sistema nervoso centrale che si associa a modificazioni dell’equilibrio neuroendocrino e di numerosi trasmettitori neuroattivi. Tali modificazioni si manifestano con alterazioni nella sintesi e rilascio dei medesimi trasmettitori ed in modificazioni recettoriali degli stessi. Inoltre, la carenza di ormoni ovarici determina a livello della membrana neuronale alterazione della plasticità di membrana, delle connessioni sinaptiche e riduzione del numero di sinapsi.
I processi di “ageing” si accompagnano in molti soggetti e soprattutto nelle donne ad un progressivo deterioramento delle funzioni cognitive e mnesiche. Studi sperimentali in vitro e su modelli animali mostrano in maniera inequivocabile che queste funzioni migliorano con la somministrazione di estrogeni, esercitando un effetto positivo sulla memoria e sui tempi di reazione. Nonostante tali ricerche di base confermino l’effetto positivo degli estrogeni, i trials clinici hanno mostrato risultati contraddittori. Le differenze nelle vie di somministrazione e nelle dosi utilizzate potrebbero spiegare queste differenze. Recenti studi hanno dimostrato un deficit mnesico specifico in donne in postmenopausa chirurgica indipendentemente dalla presenza di disordini affettivi o altri sintomi correlati alla menopausa. Gli estrogeni potrebbero influenzare l’umore e le funzioni cognitive in maniera diretta ed indipendente.
Anche gli studi sull’utilizzo di estrogeni e l’incidenza della demenza di Alzheimer non hanno fornito risultati univoci. Alcuni dati suggeriscono che ci sia une relazione dose-risposta tra gli estrogeni e l’incidenza del morbo di Alzheimer, mostrando che il rischio relativo si riduce in maniera inversamente proporzionale alla dose ed alla durata della terapia. Nonostante la causa del deficit mnesico associato al morbo di Alzheimer sia multifattoriale, gli estrogeni potrebbero ritardare la perdita di memoria, caratteristica di questa malattia. La somministrazione di estrogeni aumenta il flusso sanguigno cerebrale e cerebellare del 30% e aumenta l’utilizzo del glucosio cerebrale. Gli steroidi sessuali influenzano le proteine associate con l’allungamento assonale e che promuovono la formazione di sinapsi, in particolare nella regione CA1 dell’ippocampo, area importante per i processi mnesici.
L’utilizzo della terapia ormonale estro-progestinica ed androgenica nella postmenopausa così come i dati provenienti dagli studi sperimentali su animale da esperimento, rappresentano degli affascinanti modelli di studio per chiarire i meccanismi d’azione degli steroidi sessuali sui sistemi neruotrasmettitoriali ed i mediatori neuroattivi.
Il sistema nervoso centrale non è solo “target” degli steroidi sessuali ma è in grado di produrre, a livello delle cellule gliali, steroidi neuro-attivi “de novo” derivati dal colesterolo, oppure mediante la metabolizzazione di steroidi precursori circolanti. Tali steroidi neuro-attivi sono noti come “neuro steroidi”, sostanze steroidee a lungo studiate sin dalla loro identificazione nel 1981 da parte di E.E. Baulieu. I neuro steroidi ad oggi noti sono derivati del progestrone (allopregnanolone e pregnenolone solfato) e derivati androgenici (DHEA, DHEAS e THDOC). I neurosteroidi svolgono numerose azioni a livello del SNC ma le principali comprendono la modulazione di tipo agonista/antagonista sul recettore GABA-A e gli effetti neuro-protettivi di tipo mie linizzante a livello assonale. Un importante e promettente ruolo sembra poter svolgere il nuovo neurosteroide di sintesi il Ganaxolone, (3α-hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-20-one), molecola correlata all’allopregnanolone, con cui condivide gli effetti stimolatori livello del recettore GABA-A. Tale prodotto è in fase avanzata di studio clinico (fase II), sembra essere ben tollerato ed è in sperimentazione in pazienti affetti da disturbo post-traumatico da stress e patologie convulsive in età pediatrica in pazienti resistenti ad altri preparati.
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